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Em pleno século XVIII assiste-se à saída dos Jesuítas do nosso país e o então célebre Colégio de Santo Antão passa a abrigar os doentes provenientes do Hospital de Todos-os-Santos então destruído pelo terramoto de 1755.

A Companhia de Jesus veio para Portugal pouco tempo depois da sua fundação, chamada por D. João III, que lhe destinou o Convento de Santo Antão, à Mouraria, onde é fundado, em 1552, o primeiro Colégio dos Jesuítas em todo o mundo.
O êxito destes primeiros estudos públicos abertos no nosso País tornou o espaço de Santo Antão insuficiente e lançou a Companhia de Jesus num grande empreendimento que, com a protecção do Cardeal D. Henrique (1512-80), veio a tornar-se no Colégio de Santo Antão-o-Novo.

Começado a construir em 1579, com um projecto grandioso do Arq. Baltazar Álvares veio a ter projecto definitivo de Filipe Terzi e foi solenemente inaugurado em 8 de Novembro de 1593.
Situado no Campo de Sant’Ana, sobranceiro ao Rossio, o Colégio de Santo Antão-o-Novo, classificado como imóvel de interesse público pelo Dec-Lei 8/83, de 24 de Janeiro, seria completado com uma grandiosa igreja, iniciada em 1613 e terminada em 31 de Julho de 1652, dia de Santo Inácio de Loyola e uma formosíssima sacristia, ambas devidas maioritariamente às liberalidades da Condessa de Linhares, D. Filipa de Sá.
A sacristia, da autoria do Arq. João Antunes construída entre 1696 e 1700 ainda hoje existe praticamente intacta, é monumento nacional pelo Dec.- Lei 22 502, de 10 de Maio de 1933, e é a actual capela do Hospital de S. José.

Assim surge o Hospital Real de S. José.
Pouco se sabe da organização interna e do movimento assistencial neste fim do Séc. XVIII, descontando a circunstância de o Hospital de S. José, na esteira de Todos-os-Santos, ter continuado a ser a grande escola de cirurgia do País.
Como culminar de tal tradição e por grande empenhamento do grande cirurgião Manoel Constâncio surge, em 1825, a Real Escola de Cirurgia por Decreto de D. João VI, que veio a dar origem à Escola Médico-cirúrgica de Lisboa.
Em 1844 o Hospital Real de S. José anexa o primeiro de uma longa lista de hospitais – a Gafaria de S. Lázaro. Seguem-se alguns anos depois o Manicómio de Rilhafoles e o Hospital do Desterro dando origem ao Hospital Real de S. José e Anexos.

A pouco e pouco outros hospitais se juntam. O Hospital de D. Estefânia em 1877, o de Arroios em 1892 e o de Santa Marta em 1903. Em 1906, o Hospital de Curry Cabral e, em 1928, o Hospital de Santo António dos Capuchos. Fica então completo o grupo “Hospitais Civis de Lisboa” (HCL), designação esta que se tornou efectiva em 1913.

A Escola de Cirurgia, o Banco de Urgência e grandes nomes da medicina portuguesa foram referências do Hospital Real de S. José e Anexos.
Os HCL foram uma escola médica extremamente exigente para a formação post-graduada dos médicos que neles procuravam especializar-se. Caracterizada por uma selecção rigorosa de quem concorria aos seus quadros marcou de forma o panorama da saúde em Portugal durante grande parte do século XX.
O Hospital de S. José viu nascer novas especialidades como a Cirurgia Plástica e Reconstrutiva, a Cirurgia Maxilo-Facial e as primeiras unidades de Cuidados Intensivos, de Queimados, de Neurotraumatologia e Vertebro-Medular.
Nos últimos anos o Hospital de S. José tem vindo a modernizar-se com os limites decorrentes da sua origem conventual. Tal como em todos os outros hospitais do grupo nele se pratica uma medicina moderna em edifícios velhos e reconstruídos. Juntando ciência e arte naquele que é um dos mais importantes monumentos de Lisboa.