Segundo alguns autores, a construção desta igreja ficou a dever-se ao cumprimento de uma promessa feita pelo povo da Ilha de S. Miguel a S. Sebastião, pelo fim de uma epidemia que a tinha assolado entre 1523 e 1531. A edificação veio a efetuar-se em 1533-1545 e, apesar de ter sofrido intervenções nos séculos XVII e XVIII, o edifício conserva ainda os elementos manuelinos.A obra ficou a cargo de mestre Lúpedo, que, passado pouco tempo, regressou ao Continente e daqui enviou pedra calcária para a realização dos portais e colunas, sucendendo-lhe no cargo Afonso Fernandes. Aos irmãos Estêvão e Brás corresponde o trabalho de alvenaria, enquanto os irmãos Nicolau e André Fernandes compuseram os portais e capitéis das colunas.